“La calidad de vida de una persona con autismo depende del conocimiento que la sociedad tenga de esta”. Theo Peeters.

lunes, 25 de enero de 2016

Una ventana de oportunidad para tratar el autismo

La conexión entre los dos hemisferios del cerebro, que se conforma a través del cuerpo calloso, es esencial para el correcto desempeño de las funciones superiores del cerebro. Los trastornos del espectro del autismo (TEA) y otras enfermedades relacionadas con el neurodesarrollo se han asociado a defectos del cuerpo calloso, lo que sitúa a este tracto axonal como un inmejorable punto de partida en la búsqueda de estrategias terapéuticas. Ese es, precisamente, el objetivo del estudio que ha publicado en Neuron un grupo de investigadores del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC (CNB-CSIC).

La obtención de una terapia farmacológica para el autismo no es tan inalcanzable como a veces se ha dado a entender. Así lo cree Marta Nieto, investigadora del CNB y directora del trabajo: "Es un tema que hay que tratar con cuidado para no generar falsas esperanzas, pero lo que nuestros estudios sugieren es que, conceptualmente, existe una posible estrategia farmacológica para restaurar las conexiones del cerebro; las del cuerpo calloso y, probablemente, otras también", ha explicado la investigadora.

El estudio, llevado a cabo con un modelo murino, muestra que la actividad neuronal durante los primeros días tras el nacimiento, orquestada por la expresión del factor de transcripción Cux1, es esencial para que el cuerpo calloso se forme correctamente. "Es la primera evidencia directa de que los factores de transcripción se coordinan con la actividad eléctrica temprana durante el desarrollo para formar el circuito estructural".

Nieto explica la forma en que ese factor de transcripción favorece la conexión entre los hemisferios cerebrales: "Es una regulación directa. Hemos visto que Cux1 tiene sitios de unión en los genes de los canales de potasio dependientes de voltaje (Kv1) -en dos de ellos en concreto- y activa directamente la transcripción".

Los canales de potasio regulan la excitabilidad, es decir, el disparo de la neurona. De esta manera, "la conexión con el otro hemisferio dependerá de si ese disparo es correcto o no".

Cuando los científicos inactivaron el gen Cux1en embriones de ratón, las neuronas dejaron de expresar en sus membranas canales de potasio Kv1. El resultado era una actividad eléctrica anómala y, como consecuencia, las neuronas eran incapaces de formar la conexión a través del cuerpo calloso. Se sabe que, en el cerebro adulto, cada neurona tiene su actividad característica, un código que le sirve para comunicarse con otras células del circuito. Este trabajo demuestra que, ya durante el proceso de formación del circuito, la actividad propia de cada neurona contiene información que determina con qué otras neuronas va a ser capaz de conectarse.

Pero el estudio muestra algo todavía más importante: que si tras el nacimiento se recupera la función de esos canales de potasio restituyendo el factor de transcripción que faltaba, el cerebro es capaz de reconectarse correctamente. No obstante, esa restauración de las funciones perdidas sólo puede llevarse a cabo durante un tiempo limitado; es una ventana de oportunidad un tanto estrecha. "En ratón, ese periodo es breve, pero es casi un tercio del periodo posnatal en el que se produce la formación del cuerpo calloso. Y lo que queremos es alargarlo".

Los investigadores consideran que podrían alcanzar ese objetivo restaurando los programas genéticos que están detrás del factor de transcripción. Pero para dar con una solución habrá que entender bien por qué es tan limitado el margen de actuación. "Se sabe que existen periodos de oportunidad en los que los circuitos cerebrales se recablean para poder optimizarse frente a estímulos externos. Pensamos que se tienen que cerrar porque, si no, nos estaríamos recableando continuamente y no podríamos tener memoria ni comportamientos estereotipados, ni finalizarnos como personas. Necesitamos consolidarnos. Es decir, el sistema nervioso tiende a conservar la homeostasis porque la necesita para sus funciones". Y ahí es donde entra en juego la plasticidad: "En el cierre del periodo crítico hay una serie de mecanismos que determinan que las neuronas pierdan plasticidad y pensamos que esos mecanismos son los que nos impiden reconstituir el cerebro más allá de esa ventana", concluye Nieto.

También parece jugar un papel crucial la excitabilidad de las neuronas que se van a conectar. "Es posible que, si manipulamos esa excitabilidad -tanto de la neurona que va a disparar y a formar la conexión como de la neurona diana-, consigamos extender ese periodo crítico".

Nieto estima que la deficiencia de Cux1 puede convertirse en un modelo murino válido de autismo. Su grupo va a seguir investigando la función de los factores de transcripción, concretamente Cux1 y Cux2, en la especificación de tipos neuronales. La exploración de la diferenciación neuronal tiene implicaciones en patologías tan diversas como los trastornos del espectro del autismo o la esquizofrenia.

En esa búsqueda científica, la plasticidad se ha convertido en una compañera de viaje indispensable. De hecho, declara Nieto, "el autismo se entiende cada vez más como una enfermedad de la plasticidad. Es más, los pocos genes que se han asociado a él convergen en las vías de plasticidad en el cerebro".

Se trata de una capacidad que está afectada en múltiples enfermedades. "Pensamos que, en casos de neurodegeneración, potenciar la plasticidad en general, independientemente de que sea la causa o no de las pérdidas cognitivas y el daño en el sistema nervioso, puede convertirse en una vía terapéutica". Se trataría, por lo tanto, de evocar la enorme plasticidad embrionaria y posnatal.

En el lado opuesto y volviendo a la infancia, "algunos casos de autismo se proponen como exceso de plasticidad. Según algunas teorías, las ventanas de plasticidad auditiva, visual, de reconocimiento de caras... están solapadas. En ese caos no se puede consolidar ni cerrar nada".